Debiutował w 1946 roku w filmie Roberta Siodmaka „The Killers”, za który otrzymał wyróżnienie krytyków nowojorskich. Po tym sukcesie z powodzeniem kontynuował karierę aktorską grając początkowo role wysportowanych, silnych mężczyzn – kowbojów, piratów i gangsterów, głównie w westernach, filmach awanturniczych i kryminalnych. Zasłynął w nich brawurowymi, często wręcz karkołomnymi popisami akrobatycznymi. Najważniejsze tytuły z tego okresu to słynny „Karmazynowy pirat” (reż. Robert Siodmak, 1952), „Ostatnia walka Apacza” i „Vera Cruz” (reż. Robert Aldrich, 1954), a także jego debiut reżyserski „Traper z Kentucky” (1955), w którym zagrał główną rolę. Filmy te przyniosły Lancasterowi dużą popularność, jednak jego ambicje były dużo większe. Pragnął udowodnić swój talent dramatyczny i wkrótce zyskał uznanie za swoje głębokie, poruszające kreacje.

W 1953 roku rola sierżanta w filmie Freda Zinnemanna „Stąd do wieczności” została nagrodzona nominacją do Oscara. W 1960 roku Burt Lancaster zagrał w filmie Richarda Brooksa „Elmer Gantry”. Tytułowa rola fałszywego kaznodziei przyniosła mu statuetkę Oscara. W 1961 roku zagrał w filmie Stanleya Kramera „Wyrok w Norymberdze”, a także w obrazie Johna Frankenheimera „Ptasznik z Alcatraz”. Film, pokazany na festiwalu w Wenecji, przyniósł Lancasterowi miano najlepszego aktora roku oraz nominację do Oscara. W tym czasie zwrócił na niego uwagę Luchino Visconti, który zaproponował mu rolę arystokraty w „Lamparcie” zrealizowanym w 1962 roku. Burt Lancaster stworzył znakomitą postać księcia Saliny. Film zdobył Złotą Palmę w Cannes. W 1974 roku ponownie zagrał u Viscontiego w filmie „Portret rodzinny we wnętrzu”, a w 1976 roku po raz kolejny wcielił się w rolę arystokraty w „XX wieku” Bernardo Bertolucciego. Był pierwszym aktorem amerykańskim, który zaistniał w  kinie europejskim najwyższej próby.

W Ameryce również nie tracił swojej popularności. Ugruntowały ją występy w takich filmach, jak „Zawodowcy” (reż. Richard Brooks, 1966),  „Port lotniczy”  (reż. George Seaton, 1969), „Cyrk straceńców” (reż. John Frankenheimer, 1969). W 1979 roku w filmie Louisa Malle'a „Atlantic City” stworzył znakomitą postać starego gangstera, za którą otrzymał nagrodę krytyków nowojorskich. W 1988 roku Lancaster wystąpił w telewizyjnym filmie Michaela Andersona „Przed sklepem jubilera”, zrealizowanym na podstawie sztuki Karola Wojtyły. Przebywał wówczas przez kilka dni w Krakowie.

W 1990 roku aktor miał wylew, który spowodował, że resztę życia spędził na wózku inwalidzkim. Nie zrezygnował jednak z pracy, okazjonalnie występował głównie w filmach telewizyjnych. Zmarł na atak serca 23 października 1994 roku.

W ciągu trwającej 45 lat kariery aktorskiej Burt Lancaster wystąpił w 80 filmach wpisując się na trwałe do historii światowego kina.